Parkinson-Krankheit und GBA1-Mutation
Über die Parkinson-Krankheit
Die Parkinson-Krankheit ist eine chronische, degenerative neurologische Erkrankung, von der eine von 100 Personen über 60 Jahren betroffen ist.Während die ersten Symptome normalerweise im Alter von 60 Jahren auftreten, wird bei einigen Betroffenen die Erkrankung bereits im Alter zwischen 30 und 40 Jahren diagnostiziert. Derzeit gibt es weder einen objektiven Test noch ein messbares körperliches Merkmal, um eine genaue und vollständige Diagnose der Parkinson-Erkrankung zu stellen. Es gibt ebenfalls keine zugelassene Therapie, um dem Fortschreiten dieser Erkrankung entgegenzuwirken.
Heutzutage gehen wir davon aus, dass es sich bei Parkinson um eine Multisystemerkrankung handelt, die das Gehirn und das Nervensystem. In den Gehirnen von Parkinson-Patienten degenerieren im Laufe der Zeit bestimmte für die Produktion von Dopamin zuständige Zelltypen. Dopamin ist ein chemischer Botenstoff oder Neurotransmitter, der für die Übertragung von Signalen an die für die Koordination von Bewegung, Gleichgewicht und Gang zuständigen Gehirnteile verantwortlich ist. Wenn Dopamin erzeugende Nervenzellen degenerieren, können Patienten die Bewegungen ihres Körpers nicht mehr optimal steuern oder kontrollieren.
Viele im Rahmen der Parkinson-Krankheit auftretenden Symptome variieren von Person zu Person. Zu den verbreitetsten Bewegungsproblemen, die bei Parkinson-Patienten auftreten, gehören:
- asymmetrischer Ruhetremor von Händen, Armen, Beinen, Kiefer oder Gesicht
- Bradykinesie oder Verlangsammung bei Initiation und Erhaltung der Bewegung
- Steifheit oder Versteifung von Gliedmaßen und Torso (Rigor)
- Posturale Instabilität oder Beeinträchtigung des Gleichgewichts und der Koordination
Der Parkinson-Krankheit geht oftmals eine lange präsymptomatische Phase voraus, die durch nicht unbedingt Parkinson zurechenbare Symptome gekennzeichnet ist, wie Nicht-Motorische Symptome aufgrund der Degeneration der peripheren Nerven (d.h. außerhalb des Gehirns). Dazu können Verstopfung, Hyposmie (Verlust des Geruchssinns) und Störung der Regulierung des Blutdrucks gehören. In späteren Phasen der Krankheit kann es bei den Patienten auch zu kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung mit Schwierigkeiten mit dem Erinnerungsvermögen, der Aufgabenplanung und der Sprachbeherrschung kommen.
Neuesten Forschungsergebnissen zufolge, leidet mindestens eine Million Menschen in den USA und über fünf Millionen weltweit an Parkinson. Die genaue Ursache, für die Entstehung der Parkinsonerkrankung , ist unbekannt, wobei Studien auf eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren hinweisen. Mutationen auf dem GBA1-Gen stellen den häufigsten genetischen Risikofaktor für Parkinsonismen dar. Es wird geschätzt, dass von den weltweit an der Krankheit leidenden Menschen 500.000 eine Mutation auf ihrem GBA1-Gen haben und deswegen den GBA-AP-Patienten (Patienten mit GBA-assoziierten Parkinsonismen) zugerechnet werden können.
Gegenwärtig verfügbare Behandlungen, welche den Dopaminspiegel im Gehirn erhöhen, können viele der mit Bewegungsstörungen in Zusammenhang stehenden Probleme mildern. Die Wirksamkeit lässt mit der Zeit nach, und die zugrunde liegenden biologischen Ursachen von Morbus Parkinson werden nicht angegangen. Das bedeutet, dass das Fortschreiten der Krankheit unkontrolliert weitergeht.
Für viele Patienten, die an einer durch eine Mutation auf dem GBA1-Gen verursachten Parkinsonismus leiden, kann die Behandlung mit Wirkstoffen, die das GCase-Enzyms pharmakologisch aktivieren wie BIA 28-6156 / LTI-291, einen neuen gezielten und personalisierten Ansatz zum Krankheitsmanagement mit potenzieller Krankheitsmodifikation und entsprechender Lebensqualitätsverbesserung bedeuten.
Patienten
GBA1 Mutation
Lysosomen fungieren wie wichtige Bearbeitungszentren in menschlichen Zellen, welche Proteine und Fettstoffe, wie Glykosphingolipide, in ihre grundlegenden Bausteine aufspalten, die dann wiederverwertet werden. Eine Reihe seltener genetischer Krankheiten, die sogenannten lysosomalen Speicherkrankheiten (LSD), sind das Ergebnis einer deutlichen Mutation in beiden Kopien bestimmter Gene, die für verschiedene lysosomale Enzyme kodieren. Die Gaucher-Krankheit, die häufigste lysosomale Speicherkrankheit1, ist das Ergebnis einer Mutation in beiden Kopien des GBA1-Gens, das für das Enzym Glucocerebrosidase (GCase) kodiert. Derartige homozygote Mutationen auf beiden Kopien des GBA1-Gens verursachen einen schweren Verlust von bis zu 95 % der GCase-Aktivität. Infolge dieses kritischen Verlusts der Enzymaktivität ist der Metabolismus bestimmter Glycosphingolipide bei Patienten mit der Gaucher-Krankheit schwerwiegend beeinträchtigt. Dadurch reichern sich Glucosylceramide (GluCer), dem Enzymsubstrat von GCase, an. Diese Ansammlung führt zu schwerwiegenden Gesundheitsproblemen und Organpathologien, einschließlich Funktionsstörungen von Leber und Milz, Gehirn, Bindegewebe und Knochen.
Neben den Auswirkungen von homozygoten Mutationen entwickelt die medizinische Gemeinschaft jetzt auch zunehmend Verständnis für die Auswirkungen von heterozygoten Mutationen einer der beiden Genkopien. Träger einer einzigen mutierten Kopie des GBA1-Gens weisen eine mäßig eingeschränkte GCase-Aktivität auf, was zu 50 - 80 % der normalen Enzymaktivität führt. Diese heterozygoten Mutationen werden mit einem höheren Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit assoziiert. Ungefähr 10 % der gesamten Patientenpopulation in den USA, bei denen klinisch eine Parkinson-Erkrankung diagnostiziert wurde, tragen eine GBA1-Mutation2. Die Zahlen sind in Europa und in verschiedenen anderen Ländern der Welt sehr ähnlich. In bestimmten Bevölkerungsgruppen, wie z. B. bei den aschkenasischen Juden, besitzen über 30 % der Parkinson-Patienten eine mutierte Kopie des GBA1-Gens. Des Weiteren zählen GBA-Mutationen zu den gebräuchlichsten genetischen Risikofaktoren für andere neurologische Erkrankungen, wie die Lewy Body-Demenz (LBD)3, der zweithäufigsten Form von Demenz nach Alzheimer.
rstmalig wurde in Berichten aus dem Jahr 2004 erwähnt, dass eine Mutation einer Kopie des GBA1-Gens mit einem erhöhten Lebenszeitrisiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit in Verbindung steht. Seitdem wurden über 250 verschiedene GBA1-Mutationen identifiziert und von „leicht bis schwerwiegend“ eingestuft4. Jede Mutation wirkt sich anderweitig einschränkend auf die GCase-Enzymaktivität aus und kann deswegen von „leicht bis schwerwiegend“ eingestuft werden. Jüngste klinische Forschungen haben gezeigt, dass bei GBA1-tragenden Parkinson-Patienten der Krankheitsverlauf schneller als bei idiopathische Parkinson-Patienten (PD, die keine bekannte genetische Ursache hat) voranschreitet und zudem eine starke Korrelation zwischen dem Schweregrad der Mutation und der Geschwindigkeit des Krankheitsfortschritts besteht. BIA 28-6156 / LTI-291, was die GCase-Aktivität erhöht, könnte potenziell die Rate der Symptomprogression für diese Patienten verringern.
Parkinson-Patienten mit GBA1-Mutation bzw. Patienten mit GBA-assoziierten Parkinsonismen leiden normalerweise unter den klassischen Symptomen von Parkinson, wie langsame Bewegungen und Steifheit. Obwohl sich die Symptome nicht unbedingt leicht von denen von Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom unterscheiden lassen, treten die ersten Anzeichen der Krankheit bei Patienten mit Mutation auf dem GBA-Gen oft früher auf, die Krankheit schreitet möglicherweise bei ihnen schneller voran und es kann vorzeitiger und in schwerwiegender Weise zu kognitiven Einschränkungen (bzgl. Erinnerungs- und Denkvermögens) kommen.
BIA 28-6156 / LTI-291 aktiviert die GCase spezifisch und wird als erstes potenziell wirksames Medikament seiner Klasse zur Behandlung von GBA-assoziierten Parkinsonismen entwickelt. Hier erhalten Sie weitere Informationen zu unseren führenden Medikamentenkandidaten, BIA 28-6156 / LTI-291.
Verweise
1- Schulze, H., & Sandhoff, K. (2011). Lysosomal Lipid Storage Diseases. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3(6), a004804. http://doi.org/10.1101/cshperspect.a004804
2- Liu, G., Boot, B., Locascio, J. J., Jansen, I. E., Winder-Rhodes, S., Eberly, S., Elbaz, A., Brice, A., Ravina, B., van Hilten, J. J., Cormier-Dequaire, F., Corvol, J.-C., Barker, R. A., Heutink, P., Marinus, J., Williams-Gray, C. H., Scherzer, C. R. and for the International Genetics of Parkinson Disease Progression (IGPP) Consortium (2016), Specifically neuropathic Gaucher’s mutations accelerate cognitive decline in Parkinson’s. Ann Neurol., 80: 674–685. http://doi.org/10.1002/ana.24781
3- Tsuang, D., Leverenz, J. B., Lopez, O. L., Hamilton, R. L., Bennett, D. A., Schneider, J. A., … Zabetian, C. P. (2012). GBA mutations increase risk for Lewy body disease with and without Alzheimer disease pathology. Neurology, 79(19), 1944–1950. http://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182735e9a
4- Gan-Or, Z., Amshalom, I., Kilarski, L. L., Bar-Shira, A., Gana-Weisz, M., Mirelman, A., … Orr-Urtreger, A. (2015). Differential effects of severe vs mild GBA mutations on Parkinson disease. Neurology, 84(9), 880–887. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001315